Verso una teoria unificata delle malattie?

Basta varcare la porta di un ospedale perché in un attimo prenda forma concreta l’immagine che possediamo delle malattie: una lunga fila di ambienti indipendenti, nettamente separati l’uno dall’altro. Classificati talvolta per apparati, talaltra in funzione delle cause del male (malattie infettive), altre ancora in relazione a una sorta di metamalattia che travalica organi e apparati (oncologia).

I due secoli di medicina moderna non hanno saputo fare di meglio per mettere ordine nella casistica dei mali che ci affliggono e basta osservare le classi in cui è articolato l’International Statistical Classification of Diseases, Injuries and Causes of Death (l’Icd, giunto ormai alla decima edizione) per averne una ulteriore conferma. Non è certo la coerenza a improntarlo: le neoplasie, da una parte, le malattie del sangue e del sistema immunitario da un’altra, tanto per fare un esempio. Come se i tumori non potessero colpire anche il sangue e se il sistema immunitario nulla avesse a che spartire con i tumori. È un sintomo del cammino ancora da percorrere nella conoscenza e del fatto che una teoria unificata della malattia, come quella che i fisici cercano nel campo delle forze che esistono in natura, è ancora lontana da venire. 

Tuttavia, avvicinano molto a questo obiettivo le scoperte che negli ultimi tre decenni hanno ridefinito il ruolo dell’infiammazione in un’ampia gamma di eventi patologici che fino a poco tempo fa si consideravano distanti: i tumori, le malattie cardiovascolari e quelle neurodegenerative, l’obesità e il diabete.

Alberto Mantovani, direttore scientifico dell’Istituto Clinico Humanitas e professore di Patologia Generale all’Università degli Studi di Milano, è tra i pionieri della ricerca in questo campo. Da quando a metà degli anni settanta lasciò l’Istituto Mario Negri per il Chester Beatty Research Institute per approfondire gli studi apparentemente stravaganti di Robert Evans e Peter Alexander. Cercavano di capire se i macrofagi, tra gli attori principali della risposta immunitaria, potessero essere sguinzagliati contro i tumori.

Ne venne fuori una scoperta rovesciata: i macrofagi presenti all'interno dei tumori costituiscono un meccanismo di promozione della crescita e della progressione tumorale.

Professor Mantovani, da allora quanto cammino è stato fatto?

«Si è arrivati a un cambiamento profondo di paradigma. Qualcuno dice che si è passati dal tempo dei padri fondatori della medicina moderna, che vedevano le malattie come conseguenza di un agente esterno, a uno in cui si pensano le patologie come conseguenza di “parole sbagliate” dell’immunità. È di certo una visione estrema che non sottoscrivo in pieno, ma il cambiamento è innegabile. Ci si è accorti che i mediatori del sistema immunitario, sia dell’immunità più sofisticata, quella specifica, sia di quella innata, svolgono un ruolo di causa o concausa di malattie molto diverse. E in questo processo un ruolo di primo piano è svolto dall’infiammazione, che è la principale manifestazione dell’immunità innata».

Abbiamo sempre creduto che il cancro fosse causato da cellule impazzite in grado di crescere senza controllo. Cosa c’entra l’infiammazione?

«Queste cellule non sarebbero in grado di crescere senza il contributo dell’infiammazione e dei macrofagi in particolare. Questa particolare popolazione di cellule del sistema immunitario fanno parte della nicchia ecologica in cui vivono le cellule tumorali e hanno una peculiare caratteristica: hanno una doppia faccia. I macrofagi sono le cellule che arrivano quando il corpo deve fare fronte all’attacco di un aggressore esterno, come un batterio, e provvedono a eliminarlo. Tuttavia hanno anche un’altra funzione: spazzano via i detriti rimasti e producono sostanze necessarie a riparare e ricostruire il tessuto danneggiato e a fare in modo che torni a essere vascolarizzato correttamente. È questa seconda funzione che sfruttano i tumori, corrompendo i macrofagi. 

Questa stessa attività, che è utile in altri contesti, dal momento che ci consente di riparare le ferite o di far fronte a infezioni di vermi o parassiti, nel caso dei tumori ci si rivolta contro».

I tumori, dunque, come una malattia a componente infiammatoria. In quali altre patologie l’infiammazione gioca un ruolo così importante?

«Innumerevoli. Quelle cardiovascolari, tanto per cominciare. L’aterosclerosi, che costituisce la loro base, altro non è che una forma di infiammazione che non si risolve. Non a caso si usano marcatori dell’infiammazione come la proteina C reattiva per avere un’indicazione di massima sul rischio cardiovascolare. Ma non è che uno dei casi: anche le patologie degenerative del sistema nervoso centrale hanno un meccanismo infiammatorio dello stesso tipo.

Particolarmente interessante è il caso dell’obesità, che ha raggiunto ormai una diffusione a dir poco allarmante. Anche in questo caso l’infiammazione svolge un ruolo non da poco. Negli ultimi anni, infatti, si è scoperto che all’interno del tessuto adiposo sono presenti anche i macrofagi che producono mediatori infiammatori, fondamentali nel processo che dà luogo alla resistenza all’insulina. Ancora più recentemente, poi, è emerso un altro ruolo delle cellule dell’infiammazione. Possediamo due tipi di grasso: quello bianco bruno: l’attività di queste due tipologie di grasso è orchestrata da cellule dell’infiammazione».

L’infiammazione è dappertutto, insomma?

«Questa è una visione un po’ estrema. Di certo c’è stato un grande cambiamento, paragonabile forse soltanto al “paradigma dei microbi”, delle malattie causate da agenti esterni, che ha fatto avanzare la medicina e scoprire malattie che non si sospettava fossero causate da microrganismi. Allo stesso modo, l’infiammazione sta diventando una metanarrazione, in grado di spiegare una pluralità di fenomeni biologici apparentemente distanti. Sicuramente non il 100 per cento, basti pensare alle malattie strettamente genetiche in cui si fa fatica a trovare una componente infiammatoria. Però in una quota molto importante di patologie, e tra queste anche i big killer (il cancro, le patologie cardiovascolari e quelle infettive), l’immunità e l’infiammazione sono una componente importante». 

E adesso? Cosa ci si aspetta che possa produrre questo mutamento di paradigma dal punto di vista terapeutico?

«Ci saranno cambiamenti molto importanti. Alcuni si sono già avverati: la messa a punto di strategie che bloccano alcune specifiche “parole dell’infiammazione” ha cambiato la qualità di vita delle persone affette da patologie come l’artrite reumatoide o le malattie infiammatorie intestinali.

Allo stesso tempo si sta lavorando sul rapporto tra infiammazione e cancro. Diversi studi, gli ultimi pubblicati poche settimane fa su the Lancet, hanno mostrato il ruolo di un comunissimo farmaco antinfiammatorio, l’aspirina, per prevenire i tumori. Ma queste ricerche rappresentano soltanto la punta di un iceberg. Ben più importanti sono i lavori che la comunità scientifica sta svolgendo in tutto il mondo e che sono finalizzati a fermare o rieducare i “poliziotti corrotti”, i macrofagi. I primi dati provenienti dalla ricerca clinica ci dicono che si può fare. E sono disponibili i primi farmaci che sfruttano questo principio: uno in particolare, un anticorpo monoclonale anti-CTLA4 (un recettore espresso su specifici linfociti), è stato approvato sia negli Stati Uniti sia in Europa contro il melanoma.

Tuttavia, prima ancora di quella terapeutica, la sfida è definire al meglio i vari tipi di infiammazione. 

L’infiammazione non è infatti un’entità monolitica: la risposta infiammatoria che vediamo in un soggetto allergico con asma o in un paziente che ha un’infezione da elminti è drammaticamente diversa da quella che si ha all’interno di un tumore o di una placca aterosclerotica. Di fatto, però, continuiamo a dare lo stesso nome a cose molte diverse. Soltanto affinando queste conoscenze sarà possibile agire in modo sempre più mirato su quelle parole dell’infiammazione che causano o aiutano l’insorgenza delle malattie».

Per saperne di più 

A Mantovani, I guardiani della vita. Come funziona il sistema immunitario e il suo ruolo nella medicina del futuro. Dalai Editore, Milano, 2011